Han pasado dos años desde que el tranquilo Peter Parker dejó a su amor de toda la vida, Mary Jane Watson y decidió seguir el camino de la responsabilidad como Spiderman. Peter debe afrontar nuevos desafíos mientras lucha contra “el don y la maldición” de sus poderes equilibrando sus identidades duales como el escurridizo superhéroe Spiderman y la vida como estudiante universitario. Las relaciones con las personas que más aprecia están ahora en peligro de ser descubiertas con la aparición del poderoso villano de múltiples tentáculos Doctor Octopus, “Doc Ock”. Su atracción de siempre por Mary Jane se hace incluso más fuerte mientras lucha contra el impulso de abandonar su vida secreta y declarar su amor. Mientras tanto, Mary ha seguido con su vida. La relación de Peter con su mejor amigo Harry Osborn se ha ensombrecido por la creciente venganza de Harry contra Spiderman, al que considera responsable de la muerte de su padre.